"Ein kleines, aber kreatives Umfeld"

Thomas TuschlDer Chemiker Thomas Tuschl bekam in Berlin den Scheringpreis verliehen. Viele Kollegen sagen, er wird eines Tages den Nobelpreis für seine Arbeit über RNA-Interferenz bekommen. Im Interview spricht er über Eliten, seine Forschung und darüber, wie man als Wissenschaftler weiter kommt.

sciencegarden: Sie sind jetzt seit zwei Jahren Professor an der Rockefeller Universität in New York. Wie ist es, wieder zurück in Deutschland zu sein?

Thomas Tuschl: Wunderbar. Ich habe gerade drei Wochen auf einem Bio-Bauernhof in Hessen verbracht; Wir haben Zwillinge, die sind jetzt ein Jahr alt und haben noch nie eine Kuh gesehen. Und es war so toll, dass wir uns gleich für das nächste Jahr angemeldet haben.

sg: Ein weiterer Grund für Ihren Besuch in Deutschland ist, dass Sie hier in Berlin den Ernst Schering Preis in Empfang nehmen wollen. Überhaupt ist die Liste der Auszeichnungen, die Ihnen verliehen wurden, recht eindrucksvoll. Seit 1997 sind jährlich mehrere Ehrungen hinzugekommen – viele der Preise wurden von deutschen Firmen gestiftet. Hat Deutschland Sie nicht genug gefördert oder warum sind Sie in die USA gegangen?

Thomas Tuschl
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Marcel Mettelsiefen

TT: Doch, genau deswegen bin ich ja da wo ich bin. Ich habe hier studiert, das war auch gut. Ich bin ins Ausland gegangen, kam zurück, habe am Max-Planck-Institut für Experimentelle Medizin in Göttingen promoviert. Aber irgendwann schaut man sich um: Wo sind eigentlich die Eliten, wie sind sie und was ist überhaupt eine Elite, gefällt es einem, interessiert es einen? Als Deutscher ist man ja immer skeptisch, wenn man das Wort Elite hört. Aber man muss ausprobieren, ob es einen inspiriert oder blockiert.

sg: Was ist denn das optimale Umfeld für einen Wissenschaftler?

TT: Man braucht ein kleines aber kreatives Umfeld. Man braucht Mentoren, Leute die Zeit haben, sich mit Fragen auseinander zu setzen. Das funktioniert vielleicht in einem Arbeitskreis mal ganz gut, aber irgendwann wird einem auch dieser Arbeitskreis zu klein. Und wenn man sich weiterentwickeln will, muss man da heraus und sich etwas Neues suchen. Man überlegt dann: Wie haben all die anderen Wissenschaftler das geschafft, eine Karriere zu etablieren? Bewegen sie sich noch, oder haben sie sich aus dem Wettkampf zurückgezogen?

sg: Man schaut von denen ab, die schon ein Stück weiter sind?

TT: Ja, als Student dauert es eine Weile, bis man dafür ein Gefühl entwickelt und das kriegt man eigentlich nur dann, wenn man von einem Ort zum nächsten geht. Und wenn man sich dabei behaupten muss.

sg: Ist dann für sie New York auch nur eine Station?

TT: Sicher!

sg: Angebote haben Sie ja genug.

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TT: Ich würde es Anfragen nennen, weil es, bis es zu einem konkreten Angebot kommt, eine lange Verhandlung ist. Und im Augenblick ist mein Signal: Ich bleibe auf jeden Fall noch mal fünf Jahre, da wo ich bin. Ich habe in den letzten zwei Jahren meine Finanzierung und meine Arbeitsgruppe aufgebaut, da kann ich jetzt nicht von heute auf morgen verschwinden.

sg: Ihre Forschung dreht sich ganz um die RNA-Interferenz, eine Technik, mit der man gezielt einzelne Gene ausschalten kann. Sie waren der Erste, der RNAi im Menschen angewendet hat. Heute ist sie in drei Bereichen von unschätzbarer Bedeutung: Sie ist ein natürlicher Regulationsmechanismus der Zelle, Biologen können mit RNAi Gene ausschalten und so ihre Funktion enthüllen und Krankheiten sollen mit RNAi-Medikamenten bekämpft werden. Welches ist für Sie die wichtigste Bedeutung?

TT: Der Zugriff auf die Genfunktion ist ganz klar wichtig. Man verwendet das zum Beispiel, um neue, mögliche Kandidaten für Wirkstoffentwicklung zu identifizieren.

sg: Wie funktioniert das?

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Wie funktioniert RNAi? Eine interaktive Erklärgrafik.
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TT: Man kann mit RNAi jedes beliebige Gen ausschalten. Man muss nur die Sequenz des Gens kennen. Dann konstruiert man eine passende siRNA, schleust diese in die Zelle ein und Enzyme in der Zelle sorgen dann dafür, dass das Gen stillgelegt wird.

sg: Und die Suche nach neuen Kandidaten für die Therapie?

TT: Da gibt es schon erste Erfolge. Man macht Libraries, also Bibliotheken von siRNAs. Für jedes Gen, das bekannt ist, eine oder sogar mehrere siRNAs. In riesigen Versuchsansätzen, so genannten high throughput Screens werden dann alle diese siRNAs in einzelnen Experimenten getestet. Immer mit der Fragestellung: Ist dieses Gen für die Erkrankung wichtig?

sg: Wenn man bei einer siRNA sieht, dass das Ausschalten dieses Gens eine Besserung der Krankheit bringt, dann ist das ein gutes Zielgen für einen neuen Wirkstoff.

TT: Genau. Und diesen Wirkstoff sucht man dann in einem zweiten Schritt. Dafür screent man eine Bibliothek von so genannten small molecules, kleinen Molekülen, die Proteine einer Zelle hemmen können. Ein Treffer bedeutet, man hat einen guten Kandidaten für ein neues Medikament. Dadurch kann man jetzt schon Wirkstoffe innerhalb von 3 Jahren in die Klinik bringen, weil man ganz schnell Kandidaten identifizieren kann.

sg: Das ist der wichtigste Durchbruch für Sie durch die RNAi?

TT: Ja, das ist auch ein riesiger Markt. Ich glaube, die erste Library war schon ausverkauft, bevor sie fertig synthetisiert war, jetzt kommt die nächste, das dauert wieder drei Monate, die zu produzieren. Das hat sich so schnell durchgesetzt als Standard, jetzt muss jede Pharmafirma so eine Library haben.

sg: Im Labor ist es ja ähnlich, jeder muss da siRNA anwenden.

TT: Das ist wie die PCR zum Beispiel. Oder wie die Entdeckung der Restriktionsenzyme. Man braucht es als Werkzeug um heute eine wissenschaftliche Publikation zu schreiben. Wenn Sie heute einem Gen eine Funktion zuschreiben, dann fragen die anderen Forscher: Haben Sie das Gen denn mal ausgeknockt? Dann bestellen Sie die siRNA, vielleicht noch einen Antikörper dazu, der messen kann, wie viel von dem Protein in der Zelle noch vorhanden ist. Dann legen Sie das Gen still und sehen, was die Zelle macht. Sie wissen ja, welche Funktion Sie erwarten. Das Ergebnis ist eine Abbildung in ihrer Publikation und die brauchen Sie.

sg: Wie hat man das denn vor der siRNA gemacht? Konnte man da diese Fragen gar nicht stellen oder hat man sich anders beholfen?

Thomas TuschlTT: Man musste mutierte Proteine in die Zelle bringen und hoffen, dass das mutierte Protein die Funktion des normalen Proteins aufdeckt. Da haben die Gruppen zwei oder drei Jahre damit verbracht, diese Mutanten herzustellen. Oder man musste Mäuse erzeugen, denen dieses Gen fehlt, so genannte Knockout-Mäuse. Aber das hat genauso lange gedauert und hat noch viele andere Probleme mit sich gebracht. Besonders, wenn das Gen essentiell war, also wenn ein Mausembryo ohne diese Gen gar nicht entstehen konnte.

sg: Ist denn der Mechanismus RNAi perfekt? Funktionieren siRNAs immer?

TT: Nein, der Teufel steckt im Detail. Manchmal hat man Probleme mit der Spezifität, dann gibt es ungewünschte Nebeneffekte, weil die siRNA auch noch andere Gene und nicht nur das gewünschte Zielgen reguliert. Meist hat man dann vorher die Sequenzen nicht genau genug überprüft.

sg: Erinnern sie sich noch an das erste Mal, als Sie von RNAi gehört haben?

TT: Ich hab es nicht geglaubt.

sg: Wie war das, hat es ihnen ein Kollege erzählt oder haben sie es gelesen?

TT: Wir hatten sogar Andrew Fire zu Besuch am Institut.

sg: Einen der Pioniere der RNAi-Forschung…

TT: Ja, Andrew Fire hatte gezeigt, dass doppelsträngige RNA den Knockdown macht. Er hat mit Würmern gearbeitet. Und ich hab mir gedacht: Das gibt’s bestimmt nur im Wurm. Aber es war schon klar, dass es auch in anderen Organismen existiert. In Pflanzen und der Fruchtfliege Drosophila zum Beispiel. Irgendwann muss man ein Experiment machen, um sich zu überzeugen, ob es das gibt oder nicht gibt.

sg: Viele andere Forscher haben das ja ebenfalls versucht. Vor allem wollten viele RNAi in den Menschen bringen, aber sie sind alle kläglich gescheitert.

TT: Ja, erst waren alle ganz glücklich, weil sie beobachtet haben, dass etwas passiert, wenn man lange, doppelsträngige RNA in die humanen Zellen einbringt. Die Zellen sind nämlich alle gestorben. Da haben sich die Forscher gefreut und gedacht, dass das Gen, das sie untersucht haben, essentiell ist. Aber dann beim zweiten Hinsehen, beim Kontrollexperiment haben sie gesehen: Jede lange doppelsträngige RNA bringt die Zellen um.

sg: Da war der Traum dann aus. Der wichtige Unterschied ist also: In Pflanzen und Würmern kann man lange, doppelsträngige RNA einsetzen, aber beim Menschen funktioniert das nicht.

TT: Ja, die Zellen sterben alle.

sg: Und was hat sie dazu bewogen, zu denken, gut, alle anderen versagen, aber ich probiere es trotzdem?

TT: Irgendwann muss man ja mal was probieren. Ich habe wirklich ganz lange gezögert. Ich hab alles erst in der Fruchtfliege Drosophila ausgearbeitet, auch wenn wir das erst später publiziert haben. Wir haben das eine Experiment gemacht, bei dem wir lange, doppelsträngige RNA in die Zellen reinbringen und untersuchen, was in der Zelle damit passiert. Und raus kamen die kleinen kurzen siRNAs.

sg: Der lange Doppelstrang wurde in der Zelle in kleine Stücke zerhackt.

TT: Ja, diese siRNAs haben wir charakterisiert. Sie waren exakt 21 Bausteine, also Nukleotide, lang. Der eine Strang des Doppelstrangs war am Ende ein kleines bisschen länger als der andere und so weiter. Das haben wir alles ganz genau untersucht. Als es in Drosophila alles so überzeugend war, habe ich mir gedacht: jetzt gehen wir mal ins Humansystem und schauen, ob es funktioniert. Und das hat gleich beim ersten Mal geklappt.

sg: Dabei passiert das in der Wissenschaft sonst ja eigentlich seltener…

TT: Ja, mein Mentor damals wollte es mir auch erst gar nicht glauben. Das war Klaus Weber, ein Kollege am Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie in Göttingen, wo ich damals auch gearbeitet habe, ein älterer Herr und guter Mentor. Ich hatte erst ein Gen ausgeknockt, das ich vorher künstlich in die Zellen eingebracht habe. Aber das reichte den Leuten, die meine Veröffentlichung begutachten sollten, nicht. Sie sagten, ich müsste erst ein natürliches Gen ausknocken. Deswegen bin ich zu Klaus Weber gegangen, er hatte damals gute Antikörper gegen natürliche Proteine. Mit solchen Antikörpern kann man die Proteine nachweisen. Er hat mir damals glaube ich erst widerwillig die Sachen gegeben. Wir haben es ausprobiert und es hat gleich beim ersten Mal funktioniert. Da hat Klaus Weber gesagt: Nene, also so kann das nicht sein. Es kann unmöglich so gut gehen. Und als er den Versuch sieben Mal wiederholt hatte, wollte er es immer noch nicht glauben. Wir mussten dann ein zweites und drittes Gen nehmen, aber erst, als wir beim vierten Gen nicht auf Anhieb schafften, es auszuknocken, war er zufrieden.

sg: Warum war er so skeptisch?

TT: Klaus Weber hat mehrere wichtige Methoden entwickelt. Der wusste genau, was eine solche Entdeckung für eine Bedeutung hat: RNAi im menschlichen System anwenden zu können. Als er schließlich gesehen hat, dass wir es wirklich können, hat er kräftig mitgeholfen.

sg: Und Sie, konnten Sie überhaupt noch schlafen vor Aufregung?

TT: Ich wusste ja, dass es funktioniert. Klaus konnte nicht mehr schlafen. Er war ja schon 65 und er hatte noch die ganzen Gene, die er ausknocken musste. Ich wusste gar nicht, was ich ausknocken sollte. Ich bin ursprünglich Chemiker und da ist man erst einmal überfordert: Vor lauter Genen weiß man gar nicht, welches man nehmen soll.

sg: Und Sie selbst waren gar nicht begeistert von Ihrer Entdeckung?

TT: Man lebt ja in Konkurrenz, wenn man einen Schritt gemacht hat, denkt man schon an den nächsten. Man muss ständig Vorträge geben. Jedes halbe Jahr hat jeder eine neue Geschichte. Das ist auch wichtig. Man muss sich gedanklich austauschen, sonst ist man schnell weg vom Fenster.

sg: Macht das einen guten Wissenschaftler aus?

TT: Also die meisten guten Wissenschaftler die ich kenne sind ganz aufgeweckt. Die interessieren sich auch für andere Sachen.

sg: Wonach suchen Sie sich Ihre Nachwuchswissenschaftler aus?

TT: Ich warte, bis sie zehn Publikationen haben…

sg: Wirklich wahr? Das ist aber eine ganze Menge.

TT: Unter 10 Papern kommt mir keiner mehr ins Labor. Und dann lade ich ihn ein zum Interview und schaue, ob er sich richtig artikulieren kann. Ich versuche mich zu überzeugen, dass er echtes Interesse hat und dass es ihm nicht nur um den Titel geht.

sg: Das heißt, Sie haben auch gar keine Doktoranden?

TT: Doch ich habe ein paar, die gerade fertig werden.

sg: Wonach wählen Sie die aus? Die können ja keine 10 Publikationen haben.

TT: Die habe ich ausgewählt, als ich noch unbekannt war. Und die neuen jetzt, da bin ich ganz vorsichtig. Die müssen erst mal drei Monate im Labor arbeiten.

sg: Warum so vorsichtig, haben Sie schlechte Erfahrungen gemacht?

TT: Wissenschaft ist einfach kompetetiv und wenn man ein gutes Labor am Leben halten will, dann muss jeder ungefähr auf dem gleichen Niveau sein.

sg: Welche Tipps würden Sie jungen Wissenschaftlern geben?

TT: Ich würde gar keine Tipps geben, da muss sich jeder selbst zurechtfinden.

sg: Und was wünschen Sie sich von einer neuen Bundesregierung um junge Menschen zu fördern?

TT: Regelmäßige Programme, die jedes Jahr zur gleichen Zeit ausgeschrieben werden. Und dass alle Stellenausschreibungen von Universitäten ebenfalls jedes Jahr zur gleichen Zeit ausgeschrieben sind. Dann brauchen Sie nämlich nur ein Mal im Jahr die Zeitung zu lesen, wenn es wieder Zeit ist, sich zu bewerben.

Das Interview führte Sina Bartfeld

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Zur Person

Thomas Tuschl studierte Chemie an der Joseph Fourier Universität in Grenoble, Frankreich und an der Universität Regensburg. Nach seiner Doktorarbeit am Max Planck Institut für Experimentelle Medizin und ging er 1995 als Postdoc an das MIT in Cambridge, Massachusetts. 1998 bekam er den mit 1,5 Millionen Euro dotierten Biofuture Award des Forschungsministeriums. Mit dem Geld baute er sich eine Gruppe am Max Planck Institut für Biophysikalische Chemie in Göttingen auf. 2003 ging er wieder in die USA, diesmal als Associate Professor und Gruppenleiter an der Rockefeller Universität in New York.

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Themen: Biologie | Genforschung | Medizin
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