Der Haken: Wie kommt die RNA an den Zielort?

Arndt Borkhardt
Bild: Katharina Meyer

Forscher sind überzeugt, dass die RNA Interferenz (RNAi) viele Krankheiten bekämpfen könnte – wenn man sie nur an die Stelle bekommt, an der sie wirken soll. Ein viel versprechender neuer Ansatz aus den USA bedient sich monoklonaler Antikörper.

„Das Hauptproblem bei der Entwicklung der RNA-Interferenz als Therapieverfahren ist das sichere und effiziente Einbringen der siRNA Moleküle in das Zellinnere“, sagt Arndt Borkhardt, Professor an der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München.

Wie funktioniert RNAi? Eine interaktive Erklärgrafik.
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Borkhardt erforscht die RNAi für die Behandlung von Leukämie im Kindesalter. Denn da mit Hilfe von RNAi prinzipiell jedes Gen einer Zelle stillgelegt werden kann, könnten damit auch Blutkrebs und andere Tumorarten bekämpft werden. Die Theorie klingt einfach: Ein Gen, das nur in der Krebszelle angeschaltet und dort wichtig für das Wachstum ist, wird ausgeschaltet. Damit beschädigt man keine anderen Zellen, sondern greift ganz gezielt den Krebs an. „Die spezifische RNAi-vermittelte Abschaltung der Gene, die nur in den Leukämiezellen vorkommen und nicht in normalen Körperzellen, ist eine attraktive Alternative zur Chemotherapie“, sagt Borkhardt.

Das klingt im Prinzip gut, ist in der Praxis jedoch – genau wie bei den meisten anderen Therapieansätzen mit RNAi – schwierig. Denn vor einer Behandlung muss die entscheidende Frage gelöst werden: Wie kommt die siRNA in die richtige Zelle hinein?

Dabei gibt es zwei Probleme. Erstens: „Die menschliche Zellmembran stellt eine große Barriere dar“, erklärt der Arzt. Und zweitens: „Verschiedene Organe brauchen unterschiedliche Zugangsarten“. Wenn man zum Beispiel wie Borkhardt den Blutkrebs mit RNAi behandeln will, klingt es zunächst logisch, das Medikament einfach in eine Vene zu spritzen. Doch weit gefehlt: Das Blut wird ständig gereinigt und die therapeutischen Moleküle werden schnell von der Leber abgefangen und abgebaut – mit diesem Ansatz wird man also bei der Leukämie nicht weit kommen.

Da scheinen andere Krankheiten eher prädestiniert für eine RNAi-Therapie. Zum Beispiel die Makula-Degeneration, die häufigste Ursache der Blindheit im Alter. Hier wird die siRNA direkt in das Auge injiziert. Da unser Sehorgan ein recht gut isoliertes System ist, diffundiert sie nicht einfach weg. Oder zum Beispiel bei Hepatitis B und C. Diese Viren sitzen in den Leberzellen – genau dort also, wo der Körper die in das Blut injizierte siRNA selbst hintransportiert. Auch Krankheiten der Atemwege sind nach der Hoffnung der Forscher recht gut zu erreichen: Die siRNA könnte direkt inhaliert werden – beim „Respiratory Syncytial Virus“ hat das zumindest im Mausmodell schon funktioniert.

Zurück zur Leukämie. Wie erreicht man also die Blutzellen? Eine Möglichkeit könnte die Zelltherapie sein: Man isoliert Zellen des Patienten, behandelt sie außerhalb des Körpers mit siRNA und spritzt sie dem Patienten zurück.

Monoklonale Antikörper
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Wieder klingt es so einfach und ist doch so viel komplizierter. Denn es gibt noch die Barriere namens Zellwand. Man kann nicht einfach RNA auf Zellen träufeln, und schwupps gelangt die RNA in die Zellen. „Aber wir können hier auf lange Erfahrung aus der Gentherapie zurückgreifen“, sagt Borkhardt. Denn die Gentherapie und die RNAi-Therapie haben zumindest ein Ziel gemein: Erbgut in die Zelle einzuschleusen. Forscher setzen dafür derzeit Viren als so genannte Genfähren, ein, doch auch andere Methoden sind denkbar. Beispielsweise arbeitet die Gruppe von Joachim Engels an der Johann Wolfgang Goethe Universität in Frankfurt daran, die siRNA chemisch so zu verändern, dass sie zum einen stabiler werden und zum anderen – ganz ohne Viren – leichter von den Zellen aufgenommen werden können.

Borkhardt: „Im Moment scheint notwendig, die Applikation von RNA-Molekülen auf viralem und gleichzeitig auch auf nicht-viralen Wege weiterzuentwickeln.“ Denn von der Gentherapie sind nicht nur die Viren als Genfähren bekannt, sondern auch ihre Gefahren: „Wir müssen sicherstellen, dass keine heftigen Immunreaktionen des Körpers auf die Viruspartikel hervorgerufen werden“, erklärt Borkhardt. Zum anderen darf durch die Therapie das eigene Erbgut der Zelle nicht unkontrolliert verändert werden. Dann nämlich könnten versehentlich Tumorgene aktiviert werden – ein bekanntes und schwerwiegendes Risiko der Gentherapie.

Eine sehr viel versprechende Methode, die gleich beide Probleme – die Zielzellen zu erreichen und die Barriere namens Zellwand zu überwinden – auf einen Schlag löst, haben jetzt Judy Liebermann und Mayne Marasco von der Harvard Medical School erfunden. Die Forscher bedienten sich dafür einer sehr beliebten Waffe der Medizin: Monoklonale Antikörper. Antikörper sind Ypsilonförmige Proteine des Immunsystems, die gegen jedes Protein hergestellt werden können. Sie erkennen ihr Zielprotein und binden daran. Liebermann und Marasco veränderten nun die Struktur der Antikörper ein bisschen und hängten an dem langen Ende des Ypsilons ein anderes Protein an, das bisher aus Spermien gut bekannt ist. In den Spermien hat dieses Protein die Aufgabe, das Erbgut zu bündeln – und da RNA auch Erbgut ist, so hofften die Forscher, müsste das Spermium-Protein sicher genauso gut die therapeutische siRNA binden.

Und die Forscher hatten Recht. Ihre gentechnisch veränderten Antikörper nahmen tatsächlich die siRNA einfach Huckepack. Damit steht jetzt ein praktischer Baukasten zur Verfügung: Die Antikörper finden die kranke Zelle, die therapeutische siRNA reist im Schlepptau mit und unterdrückt in der Zielzelle ein krankheitsrelevantes Gen. Die Antikörper sind sozusagen der Enterhaken, mit dem die siRNA an die kranke Zelle andockt. Dabei kann prinzipiell jeder Antikörper mit jeder siRNA beladen werden, der Mix aus Antikörper und siRNA kann genau für jede Situation perfektioniert werden – ein weites Feld für neue Therapieideen.

„Die Möglichkeiten, mit Antikörpern Zielproteine zu erreichen, sind so ziemlich unbegrenzt“, sagt Liebermann. Monoklonale Antikörper können einfach gegen jedes Eiweiß erzeugt werden, es gibt Antikörper gegen Krebsproteine, gegen HIV, Hepatitis und viele andere. „Darum ist das so attraktiv, wir können jetzt einfach ganze Klassen von Krankheiten mit dem RNAi-Ansatz erreichen“, schwärmt Liebermann.

In ihrer Studie, die sie in dem Fachjournal Nature Biotechnology veröffentlicht haben, haben sich die Harvard-Mediziner als Ziel HIV und Krebs ausgesucht. Im Reagenzglas konnten sie die Zellen, die Proteine der HI-Viren trugen, angreifen und die Virusproduktion unterbinden. Auch im Mausmodell funktionierte es: Sie konnten einen Tumor, den sie experimentell so verändert hatten, dass er die Proteine der HI-Viren trug, ebenfalls mit den Antikörpern und der siRNA erreichen.

Wieso das Binden des Antikörpers dazu führt, dass die siRNA von der Zelle aufgenommen wird, ist noch nicht vollständig geklärt, aber es scheint in der Praxis recht gut zu funktionieren. Die Forscher benutzten die Methode schon früher, um den großen Bruder der RNA, die DNA in Zellen zu schleusen.

Doch trotz aller Euphorie: Die Versuche zeigen zwar eine sehr attraktive Methode für die Lieferung der siRNA, aber wie immer ist es bis zum Menschen noch ein langer Weg. Bisher ist die einzige RNAi-basierte Therapie, die schon in einer ersten Studie in der Klinik erprobt wird, die Behandlung der Makula-Degeneration. Bei allen anderen Ansätzen ist die Überbringung der siRNAs in die Zielzellen ein großes Problem und muss noch weiter untersucht werden. In Europa wurde für die Erforschung der siRNA als therapeutisches Tool jetzt ein neuer Fördertopf mit 11 Millionen Euro bereitgestellt. Die Gruppen von Arndt Borkhardt in München und Joachim Engels in Frankfurt sind zwei der europaweit 22 Gruppen, die durch dieses EU-Projekt gefördert werden.

Zur Person

Sina Bartfeld ist Redakteurin bei Sciencegarden und Doktorandin am Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie. Sie arbeitet selbst mit RNA-Interferenz im Labor.